Общеизвестно, что нейротоксические эффекты МДМА зависят от биологического вида. Так, для крыс МДМА представляет собой селективный серотонинергический нейротоксин. А для мышей — это относительно селективный дофаминергический нейротоксин, вызывающий дофаминергические повреждения и устойчивую потерю дофамина в полосатом теле.
Целью данной работы является изучение потенциала мемантина (MEM) – антагониста никотинового рецептора альфа-7, – в контексте терапевтической значимости и в качестве полезного лекарственного средства для предотвращения индуцированной MDMA серотонинергической нейротоксичности у крыс и окислительного действия в стриатальных синаптосомах мышей.
Мемантин — это неконкурентный антагонист глутаматных N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов, используемый в терапии болезни Альцгеймера, который уменьшает их тоническую активность, не затрагивая синаптическую.
Наша гипотеза состоит в том, что MEM может предотвращать у крыс серотонинергическую нейротоксичность, вызываемую приёмом MDMA, а также MDMA’шный окислительный эффект в стриатальных синаптосомах у мышей, обусловленный окислением дофамина.
1. Методы
1.1. Метод in vitro дофаминергической нейротоксичности: стриатальные синаптосомы мыши
[Описывается очень скучный процесс и слова: центрифуги, активные формы кислорода, флуоресценция... Уверен, биологов среди нас тут не водится]
1.2. Метод in vivo для оценки серотонинергической нейротоксичности
Для этого метода использовались крысы Dark Agouti, так как это единственный вид крыс, которым достаточно одной дозы МДМА для значительного серотонинергического нарушения, в отличие от крыс Sprague–Dawley или Wistar, которым для достижения аналогичного эффекта необходимо несколько доз.
Всего несколько групп крыс:
1) Группа МДМА получила дозу в 18 мг/кг;
2) Группа МЕМ+МДМА получила дозу МЕМа в 5 мг/кг за 30 минут до приема МДМА;
3) Группа “плацебо” получила дозу физраствора (saline) в 1 мл/кг;
4) Группа МЕМ получила дозу МЕМа в 5 мг/кг;
После всех манипуляций крыс убили на 1-й и на 7-й день после опыта. Но не просто так, а чтобы определить количество транспортёров серотонина и с целью исследования связывания пароксетина.
2. Результаты
У мышей в изолированных полосатых синаптосомах индуцированная МДМА выработка активных форм кислорода полностью ингибировалась MEMом. При той концентрации MEMа, что была в опыте, МЕМ не влиял на активные формы кислорода, вызываемые перекисью водорода, исключая тем самым, неспецифический антиоксидантный эффект этого препарата. Кроме того, MEM не имел эффекта, когда он был единственным веществом. Ингибирующий эффект MEMа на выработку активных форм кислорода, индуцированную MDMA, был полностью предотвращен PNU 282987, специфическим агонистом никотинового холинорецептора альфа-7 (см. График №1).
Результаты опыта in vivo показали, что у крыс Dark Agouti доза MDMA вызывает устойчивую гипертермию (см. Таблицу №1). МЕМ не имеет никакого влияния на этот процесс. В гиппокампах крыс (их умертвили спустя 24 часа и через 7 дней) было замечено значительное уменьшение [3H]Паротексиновых участков связывания. Это снижение участков было полностью предотвращено предварительным приёмом MEMа. Ну а приём только MEMа не оказал эффекта.
В предыдущей работе мы описали, что МДМА, проникая внутрь дофаминергических терминали, вытесняет везикулярный транспортёр дофамина. Выработка активных форм кислорода, индуцированная МДМА, является следствием двойного механизма: увеличения количества свободного цитозольного дофамина и увеличения количества цитозольного кальция.
Основываясь на указанных [я не все записал; но основные, на мой взгляд] механизмах, мы можем сделать вывод, что присутствие антагониста никотинового холинорецептора альфа-7, такого как MEM, позволяет избежать влияния MDMA на эти рецепторы, предотвращая таким образом выработку активных форм кислорода. Эти результаты показывают нам неизвестный ранее ингибирующий эффект MEMа на индуцированную MDMA выработку активных форм кислорода в части мозга мыши.
МДМА нарушает терморегуляцию. Гипертермия, наиболее опасный клинический симптом интоксикации МДМА у людей, может проявиться в случае высоких температурах окружающей среды. В подобных условиях у крыс Dark Agouti доза MDMA вызвала значительное повышение температуры тела, продолжающееся не менее 3 часов. Гипотермия выполняет нейропротектирующую функцию против повреждения, вызванного MDMA. Вероятно, это потому что образование свободных радикалов уменьшается, когда не допускается гипертермическая реакция, вызываемая MDMA.
Сам по себе мемантин вызывал небольшое (хотя и значительное) повышение температуры тела, но когда его вводили крысам до приёма MDMA, гипертермический ответ на МДМА не изменился. Как следствие, нейропротекторный эффект, основанный на анти-гипертермическом механизме MEMа, может быть опровергнут.
Так как МДМА и для людей, и для крыс представляет из себя селективный серотонинергический нейротоксин, было замерено связывание пароксетина в гиппокампах у крыс. Было обнаружено значительное снижение плотности транспортёров серотонина у крыс, принимавших MDMA, через 24 часа после приёма, и оно все еще присутствовало и через 7 дней, что говорит о длительной нейротоксичности. Это первый случай, когда такой быстрый спад транспортёров серотонина обнаружен в гиппокампе, что, вероятно, может быть связано с восприимчивостью крыс Dark Agouti. В этой области мозга MEM значительно предотвратил потерю [3H]паротексиновых участков связывания, что предполагает нейропротекторный эффект МЕМа для серотониновых терминали. Антагонисты NMDA-рецепторов являются нейропротекторными против MDMA-индуцированной нейродегенерации, только если они вызывают гипотермию, а повышенная активность глутамата не участвует в нейротоксическом воздействии MDMA.
Это исследование представляет собой первую работу, описывающую профилактический эффект клинически полезного препарата в борьбе против вызываемой МДМА нейротоксичностью. Как бы то ни было, это первые результаты, которые заслуживают дальнейшего изучения в экспериментальных исследованиях для получения полного фармакологического профиля взаимодействия между MEM и MDMA, а также его потенциального использования в профилактике когнитивных нарушений, вызванных длительным злоупотреблением производными амфетамина.
Перевёл Lebed_OK специально для Telegram канала SciDrugsResearches
.gif)
