Для ответа на вопрос нужно определится с некоторой динамикой рецепторов и соответствующими эффектами. Установлено, что после однократного введения КС происходит массивная и длительная десенсетизация 5-HT2a рецептора, что приводит к явлению тахифилаксии – заметному снижению выраженности эффекта при повторном введении препарата.
Однако, это кажется недостаточно специфичной особенностью, поскольку есть и другие вещества, вызывающие массивную десенсетизацию/интернализацию рецепторов, например, CB1 -агонисты. Надо отметить, что на последних люди сидят годами.
Фокус внимания смещаем на фармакодинамику – КС воздействуют на серотонинергическую систему, а она в свою очередь регулирует как тонические, так и фазические режимы разрядки дофаминергических нейронов вентральной области покрышки, а также модулирует работу доф-синапсов в прилежащем ядре.
Замечено, что если к свойству ингибировать обратный захват дофамина, добавляется свойство обратного захвата серотонина, то аддиктивный потенциал и потенциал к злоупотреблению снижается в разы. Думаю, это достаточно утилитарное наблюдение, как для практикующих наркологов, так и для людей, занимающихся разработкой лекарств. Удивительно, но ни в одном гайдлайне по лечению химических зависимостей, нет упоминания использования СИОЗС или релизеров серотонина, печальбеда.
Идем дальше. Как известно, разные подтипы серотониновых рецепторов по-разному влияют на уровни дофамина в nAcc(прилежащем ядре), а следовательно имеют различное влияние на поведение направленное на поиск наркотика и его подкрепляющие свойства.
5-HT2a усиливает высвобождение дофамина и прибавляет аддиктивности веществу. Учитывая это, можно предотвратить формирование зависимости либо предварительно снизив плотность 5-HT2a рецептора, например, антипсихотиком, либо заблокировать рецептор, а лучше даже остановить собственную/внутреннюю активность рецептора, используя инверсный агонист по типу эпливансерина. Это очень важный и тонкий момент, сосредоточтесь. Механизмы срыва при наркозависимости изучаются до сих пор, нет идеальных подходов для его профилактики. Однако, 5-HT2a может быть в этом замешен. Прием катансерина значительно снижает показатель реинстетмента( провокации срыва в определенных условиях), как алкоголик срывается от вида бутылки водки.
Далее 5-HT2b. Данных по этому рецептору, а тем более по его селективной активации мало. Правда есть одно соединение 6-APB, дизайнерский эмпатоген, эффекты которого схожи с действием MDMA. Он имеет аффинность к 5-HT2b в 100 раз выше, чем к 5-HT2a и 5-HT2c. По репортам смельчаков с bluelight.org и erowid.org особого крейвинга и физической зависимости от него не наблюдалось.
Наконец, главный гость антинаркотической программы 5-HT2c ! Селективные агонисты данного рецептора снижают крейвинг, самовведение и прочие плюшки аддиктивных веществ, причем, на рынке уже есть такие герои – лоркасерин. В этом аноректике таится мощных антиаддиктивный потенциал, бонусом идет облегчение рассматривания обоев под пси-транс 🙂
5-HT2c активируя ГАМК-интернейроны в VTA тормозит файринг ДА-нейронов, все достаточно прозаично, но это не все. Даже если дофамин дотечет до nAcc, там 5-HT2c рецептор, через внутриклеточный сигналлинг, затормозит фосфорилирование DARPP-32, а это очень важный аспект внутриклеточной перестройки при зависимости. К сожалению или к счастью в дорзальном стриатуме от активации 5-HT2c дофамин не падает.
У нашей основополагающей цепи подкрепления nAcc-VTA есть свой фидбек. Он состоит из т.н. средних шипиковых нейронов, которые посылают свои ГАМКергические ручки обратно к ДА-нейронам VTA. 5-HT2c активируют этих милах, а вот D1 рецептор блокирует.
Вывод прост: когда стимуляторы повышают уровень дофамина в nAcc, они ломают отрицательную обратную связь, тем самым сильно повышая потенциал для клеточного обучения. Напомню биокекерам, что супер-пупер ноотропы лежат в плоскости смещенных агонистов D1 рецепторов, которых, впрочем, полно и в других ключевых зонах обучения, например, гиппокампе.
Еще одной электрофизиологической точкой предкновения психостимуляторов и 5-HT2c агонистов является изменение возбудимости клеток за счет влияния на калиевые каналы K.v1.x
Какой же ответ на сегодняшний вопрос? КС обладают антиаддиктивными свойствами – однозначно, а вот что насчет селективных 5-HT2a агонистов думайте сами.
Кружок Пейпеца
.gif)
