Твой мозг под экстази. Нейрохимия МДМА

В среднем, эффект МДМА длится от четырех до шести часов. Сейчас мы расскажем, что происходит в мозге на различных этапах приема МДМА, и опишем некоторые изменения в мозге, которые могут произойти после длительного и частого употребления.

Материал начинается с довольно простой информации и по мере продвижения усложняется. Не беспокойся о терминах. Сначала всё объясним понятным языком.

Это модель человеческого мозга с основными его областями. Ниже — тезисно изложены сведения о том, за что отвечает каждая область мозга. Это не надо запоминать, просто разминаемся. Если лень читать, переходи к следующему разделу (Клетка мозга).
• Лобная доля: контролирует планирование, организацию, решение задач и другие функции высокого уровня (например, эмоции, личность и понимание последствий).
• Височная доля: управляет зрительной и вербальной памятью.
• Теменная доля: обрабатывает тактильные данные, а также письменную и устную речь.
• Затылочная доля: обрабатывает визуальную информацию.
• Мозжечок: управляет движением, балансом тела и координацией мышц.
• Ствол мозга: контролирует основные механизмы, поддерживающие жизнь: частоту сердечных сокращений, дыхание, артериальное давление.

Клетка мозга

Это модель типичной клетки мозга или нейрона. Нейрон отличается от большинства других клеток тем, что передает электрический сигнал. Твой мозг содержит миллиарды нейронов. Каждый из них включает:
• Тело клетки – сохраняет ДНК и другие штуки, которые нужны нейрону, чтобы функционировать;
• Дендриты – получают химические сигналы от других клеток, и
• Аксон – несет электрический сигнал от тела клетки к окончаниям аксона (его терминалям). Терминали аксонов содержат химические вещества, называемые «нейромедиаторами» – они высвобождаются для передачи сигнала и связи нейрона с соседними клетками.
Серотонин — это один их нейромедиаторов, и некоторые клетки мозга имеют аксоны, содержащие только серотонин. Их называют «серотониновыми нейронами». Другие клетки мозга производят и выделяют разные нейромедиаторы, такие как дофамин или норадреналин, а некоторые производят и выделяют более одного нейромедиатора.

Серотониновые аксоны начинаются в стволе мозга. Они очень длинные и связаны со всеми областями мозга.Большинство серотониновых клеток (выделены красным на рисунке выше) начинаются в области ствола мозга, называемой ядрами шва. Тела и дендриты этих серотониновых нейронов расположены здесь, но у них есть очень длинные аксоны, которые проникают во все остальные части мозга.
Аксоны серотониновых нейронов уложены и ветвятся намного плотнее, чем изображено на рисунке. Кроме того, они реально длинные. Если растянуть серотониновый нейрон на столе перед собой, он мог бы быть длиной до 30 см, но увидеть его все равно не получилось бы, потому что он очень тонкий. Большинство думает, что клетки мозга короткие и ограничены определенными областями (как те, что выделены синим цветом). Хотя есть и такие, но это не относится к серотониновым нейронам. Это одна из причин, по которой серотонин играет важнейшую роль во многих функциях мозга, таких как регулирование настроения, частоты сердечных сокращений, сна, аппетита, боли и других.

Клетки серотонина

Фотография серотониновых нейронов (в основном их аксонов) в мозгу крысы.
Обрати внимание на древовидное ветвление аксонов. Темные пространства вокруг серотониновых клеток на самом деле плотно заполнены другими клетками мозга. Однако их нельзя увидеть, потому что окрашены только серотониновые клетки.

МДМА заставляет серотониновые нейроны (желтые) выделять большое количество серотонина (маленькие красные точки), которые хранятся в окончаниях аксонов. Этот массивный выброс серотонина ответственен за первичные субъективные эффекты МДМА.
МДМА также косвенно вызывает высвобождение других нейромедиаторов, таких как дофамин, а также гормонов окситоцина и пролактина, но это вторичный результат высвобождения серотонина.

Везикулы

Внутри окончания (терминали) аксона находятся маленькие пузырьки, содержащие молекулы серотонина. Когда по аксону проходит электрический заряд, эти пузырьки сливаются с внешней мембраной терминали аксона и высвобождают серотонин в синаптическую щель.

Синапс под прицелом

Приблизимся к синапсу ещё немного и увидим межсинаптическую щель, и плавающие в ней молекулы серотонина. Такжея на мембране терминали аксона есть переносчики обратного захвата серотонина (желтые). Плюс рецепторы на дендрите соседнего нейрона (красные полоски на черном).
Чтобы понять, как МДМА работает и почему это вещество производит такие эффекты, надо знать, что делают эти переносчики и рецепторы обратного захвата. Но сначала, просто ради удовольствия, давай посмотрим на настоящую фотографию синапса.

Фото синапса

Это реальная фотография терминали серотонинового аксона (вверху), дендрита (внизу) и синаптической щели между ними. Синапсом называется вся эта структура. Обратите внимание на везикулы, заполненные серотонином, внутри терминали аксона. На этой фотографии не получится увидеть ни молекулы серотонина, ни транспортеры обратного захвата, ни рецепторы. Это потому, что они микроскопические. Однако можно представить молекулы серотонина, плавающие внутри серой зоны. Также обрати внимание, что на заднем фоне видны и другие дендриты, хотя они не были окрашены.

Синапс крупным планом

Вот где начинается самое интересное. Это ещё более приближенный взгляд на везикулу, выделяющую серотонин в межсинаптическую щель. На другой стороне щели находятся рецепторы, прикрепленные к мембране дендрита. Есть рецепторы для многих нейромедиаторов. Скажем, пурпурный – это рецепторы серотонина, а зеленый – дофамина. Обратите внимание, как молекула серотонина может легко вписаться в рецептор серотонина, но не в рецепторы дофамина (или любой другой тип рецептора по аналогии). Рецепторы серотонина созданы только для молекул серотонина.

Когда молекула серотонина прикрепляется к рецептору – это называется связыванием рецептора. После связывания рецептор отправляет химическую информацию по дендриту в тело клетки нейрона. Затем тело клетки решает, основываясь на информации от всех своих рецепторов вместе взятых, запускать или нет электрический импульс по собственному аксону. Если происходит критическое количество связываний рецепторов, то аксон срабатывает, вызывая высвобождение других нейротрансмиттеров в другие синапсы, дальше по цепи нейронов. Так твой мозг работает, и что-то подобное постоянно происходит внутри него.

Исследования показали, что на наше настроение частично влияет количество связываний рецепторов серотонина. Когда мы счастливы, вполне вероятно, что активировано больше рецепторов серотонина. Позитивные события в жизни (например, влюбленность) вызывают больший выброс серотонина, увеличивая связывание рецепторов. То же самое и с МДМА. Связывание с рецептором серотонина является основной причиной субъективных эффектов МДМА.

Через некоторое время молекула серотонина отделяется от рецептора и возвращается обратно в синаптическую щель. Когда это происходит, рецептор перестает посылать химические сигналы телу клетки и ждет, пока не появится другая молекула серотонина. (Эти желтые штуки на мембране терминального конца аксона являются переносчиками обратного захвата серотонина. Помним про них, но пока не трогаем).

Когда ты принимаешь МДМА

Когда ты принимаешь МДМА, везикулы выделяют в синапс огромное количество серотонина. Это увеличивает связывание рецепторов серотонина (большее количество молекул серотонина в синапсе означает большую вероятность связывания некоторых из них с рецепторами). Повышенная активность рецепторов приводит к значительным изменениям в электрическом возбуждении мозга и в первую очередь отвечает за переживания, характерные для МДМА (эмпатия, счастье, повышенная коммуникабельность, повышенное тактильная восприимчивость).

Обрати внимание, в синапсе ещё есть дофамин (синие штуки). МДМА также вызывает выброс дофамина (из дофаминовых нейронов), но пока не будем об этом. Держи это в уме (это не каламбур)), пригодится позже, когда мы перейдем к нейротоксичности. А пока просто обрати внимание, что рецепторы дофамина тоже активируются.

А теперь давай посмотрим на «транспортеры обратного захвата» (эти желтые «H» штуки). Чтобы понять, как МДМА воздействует на мозг с течением времени, важно знать, что эти вещи делают.

Переносчики обратного захвата серотонина

Транспортеры обратного захвата серотонина действуют как вращающиеся двери в торговом центре, забирая серотонин из синапса и возвращая его в аксон.Помимо связывания с рецепторами на дендрите, молекулы серотонина также связываются с переносчиками обратного захвата на аксоне, из которого выделяются. Эти транспортеры берут молекулу и переносят ее обратно в терминаль аксона. Сравнение с вращающейся дверью действительно удачное – серотонин попадает с одной стороны, дверь-транспортер вращается, выталкивая его с другой стороны. Транспортеры ещё называют насосами. На картинке видно четыре насоса обратного захвата на различных стадиях транспортировки серотонина. Представь, как они вращаются и переносят серотонин из синапса обратно в аксон.

Транспортеры обратного захвата снижают количество серотонина в синапсе – это односторонние двери. Серотонин не проходит через них в обратном направлении. В стандартных усвлоиях он может попасть в синаптическую щель только из везикулы-пузырька. Поскольку насосы обратного захвата втягивают серотонин, собственно, обратно в аксон, часть этого серотонина возвращается в пузырьки, откуда МДМА может снова высвободить его. Однако часть серотонина расщепляется моноаминоксидазой.

Моноаминоксидаза расщепляет серотонин

Примерно через три часа после приема МДМА переносчики серотонина выкачали большую часть серотонина из синаптической щели обратно в аксон, но есть еще много способов активировать рецепторы, так, чтобы желаемый эффект вещества имел место. Но надо что-то делать. Довольно скоро транспортеры обратного захвата удалят большую часть серотонина из синапсов, и эффекты начнут снижаться.

Итак, мы говорили, что часть серотонина попадает обратно в аксон, где МДМА заставляет его снова высвобождаться. Это правда, но обратите внимание на молоточки внутри аксона. Это «моноаминоксидаза» (МАО) – фермент, расщепляющий серотонин. После того, как насосы обратного захвата удаляют серотонин из синаптической щели, МАО расщепляет его большую часть внутри аксона. МАО на самом деле не похож на молоток, но думать об этом ферменте, как о молотке, разбивающем молекулы серотонина – хороший способ вспомнить, что он делает. Также обрати внимание, что дофаминовые рецепторы все еще активированы.

Когда эффекты снижаются

Мы видим, что количество активированных рецепторов серотонина уменьшилось, потому что в синапсе меньше серотонина. Это означает, что эффекты МДМА будут снижаться. Кроме того, насосы обратного захвата по-прежнему удаляют серотонин из синаптической щели, и МАО по-прежнему выполняет свою работу, разрушая его. Важно, что уровень дофамина в синапсе не снизился так сильно, как серотонина. Это потому, что дофамин восполняется гораздо быстрее, чем серотонин. Также отмечу, что в везикулах намного меньше серотонина. Возможно, МДМА все еще пытается заставить твои везикулы высвободить больше серотонина, но его уже недостаточно. Примерно за четыре часа экстази израсходовал большую часть твоих запасов.

В этот момент можно добавить ещё МДМА, что многие и делают. Однако обычно это не cрабатывает. Ты не можешь просто принять еще больше вещества, чтобы вернуть эффекты. Почему? Потому что все эти приятные ощущения на самом деле есть «эффекты серотонина», и в настоящее время у тебя его не осталось. Мозгу нужно время, чтобы восполнить запасы, что мы скоро обсудим.

Конечно, если ты изначально принимаешь дозу ниже стандартной, то серотонин не тратится полность, и в этом случае можно почувствовать эффекты снова, если вы принять больше, догнаться. Однако это нельзя делать снова и снова, всю ночь. Наступит момент (скорее, раньше, чем позже), когда ты настолько истощишь свой уровень серотонина, что принимать больше не получится.

Попускаемся ещё немного

В зависимости от того, сколько MDMA ты принял(а), в конечном итоге можно истощить свои запасы серотонина настолько, что будет активно меньше рецепторов, чем до того, как вещество было принято. Это может вызывать у некоторых людей сниженное настроение и чувство депрессии после приема МДМА. В этот момент можно почувствовать нелюдимость, усталость и раздражительность.

Некоторые в такие моменты размышляют, а не принять ли еще больше МДМА, потому что контраст между тем, что они чувствовали часом ранее, и тем, что они чувствуют сейчас, очень велик. Но когда они берут больше, это не работает. Хотя это может дать немного энергии (постимить), но не сможет восстановить эмпатию и другие желанные эффекты МДМА. Помни, что МДМА высвобождает (а затем истощает) серотонин, который у тебя уже есть. МДМА не стимулирует синтез большего количества серотонина.

Могут ли эти пониженные уровни серотонина вызвать депрессию?
Да. Использование МДМА может привести к временным, но продолжительным периодам депрессии по нескольким фармакологическим причинам. Одной из этих причин является постоянно низкий уровень серотонина в результате частого, еженедельного, например, употребления МДМА. Если ты регулярно принимаешь МДМА (или другие вещества, высвобождающие серотонин), возможно, что твои запасы истощаются прежде, чем мозг успевает их восполнять. Это означает, что большую часть времени ты существуешь с уровнем серотонина ниже нормы, а это прямая дорога к депрессии.

Как мозг вообще вырабатывает серотонин? Серотониновые клетки мозга производят серотонин, когда аминокислота 5-гидрокситриптофан (5-htp) попадает в клетку и вступает в контакт с ферментом декарбоксилазой. Декарбоксилаза отделяет часть молекулы 5-htp, в результате чего образуется 5-ht (другое название серотонина). В клетках мозга много декарбоксилазы, но уровни 5-htp могут варьироваться. Некоторые потребители  МДМА принимают добавки с 5-HTP, чтобы быстрее восстановить свой истощенный уровень серотонина. L-триптофан – еще одна аминокислота, которая будет делать то же самое, поскольку является предшественником 5-htp. Диета с высоким содержанием триптофан-содержащих белков также может увеличить количество 5-htp в мозгу, помогая ему быстрее вырабатывать серотонин.

Почему мозгу требуется так много времени, чтобы пополнить запасы после того, как они были исчерпаны МДМА? Одна из причин заключается в том, что триптофан должен пройти ряд метаболических изменений, прежде чем он превратится в 5-HTP. Другая причина в том, что мозг не был создан для быстрого вырабатывания серотонина. Обычно в этом нет необходимости, потому что серотонин обычно не выделяется в очень больших количествах. Для сравнения: при нормальных обстоятельствах дофамин выделяется в больших количествах, и, следовательно, мозг устроен так, чтобы восполнять дофамин гораздо быстрее. Исследователи говорят, что дофаминовая система в этом смысле «устойчивая», а серотониновая – «хрупкая».

Снижение регуляции серотониновых рецепторов

Другая причина, по которой можно столкнуться с депрессией после частого употребления МДМА, связана с подавлением рецепторов серотонина. Что это значит? Что ж, мозг устроен так, чтобы адаптироваться к меняющимся условиях. Один из способов адаптации  мозга – это динамическая регуляция рецепторов. Если серотониновые рецепторы гиперактивированы молекулами серотонина, они могут инактивироваться – спрятаться в мембрану дендрита, по сути, отключившись на некоторое время. Одна из теорий гласит, что они делают это, чтобы не получить ущерб от чрезмерной стимуляции. Другая говорит, что это всего лишь способ для мозга поддерживать сбалансированное нормальное состояние. Какая бы из этих теорий ни была верна, окончательно доказано, что количество активных серотониновых рецепторов со временем будет снижаться, если их бомбардируют большим количеством серотонина.

Снижение регуляции может привести к депрессии даже после восстановления уровня серотонина в твоем мозгу. Это потому, что серотонин не сможет связываться с рецепторами с пониженной регуляцией. Некоторые люди сообщают о периодах депрессии, которые длятся месяцами, даже после того, как они прекратили употреблять МДМА. Однако большинство пользователей не испытывают длительных периодов депрессии после употребления. Но тут причинно-следственную связь определить трудно. Тем не менее, частое употребление МДМА с большой вероятностью может способствовать развитию депрессии, особенно у предрасположенных к ней людей.

Как экстази вызывает выброс серотонина?

Мы перешли к этому вопросу не сразу, потому что без вводных данных и понятий, его сложно представить. Но сейчас самое время обсудить это. МДМА (Е на картинке) проникает в терминаль аксона серотонинового нейрона, проходя транспортеры обратного захвата серотонина (вращаюшиеся двери). Исследователи говорят, что МДМА имеет бОльшее сродство к переносчику, чем сам серотонин. Это означает, что МДМА первым попадет в терминаль аксона. Оказавшись там, вещество взаимодействует с везикулой, заставляя её выбрасывать свой серотонин в синаптическую щель.

Другая теория, получившая более широкое признание среди исследователей, заключается в том, что МДМА заставляет транспортеры (двери) работать в обратном направлении, перемещая серотонин изнутри аксона непосредственно в синапс, вообще не затрагивая везукулу-пузырёк. Согласно этой теории, МДМА попадает на транспортер и проходит внутрь терминали аксона, размещая дверь в таком состоянии, что теперь молекула серотонина связывается с местом, где сидит молекула МДМА. Затем дверь-транспортер вращается и переносит молекулу серотонина в синаптическую щель, где другая молекула МДМА связывается с тем местом, где эта только что был серотонин. Процесс повторяется снова и снова.

Пиковое состояние

Это синапсы в твоем мозгу под МДМА.

Если можешь описать все, что здесь происходит, ты молодец!

Что будет, если принять экстази, пока ты нас СИОЗС-антидепрессантах?

Прозак (Р на рисунке), как представитель СИОЗС, имеет большее сродство к переносчику обратного захвата, чем МДМА и серотонин. Большинство людей, принимающих Прозак, не получают нужных эффектов МДМА, потому что вещество не может попасть в терминаль серотонинового аксона, чтобы высвободить серотонин. То же самое верно и для других СИОЗС-антидепрессантов (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина), таких как Золофт и Паксил. В зависимости от дозы СИОЗС пользователь может что-то почувствовать, но основные эффекты по большей части будут отсутствовать.

Нейротоксичность

Поговорим о нейротоксичности МДМА. Если до сих пор все было понятно, дальше не должно быть проблем. Не будем углубляться, но отметим основные моменты.

Одна из теорий нейротоксичности МДМА говорит: после того, как вещество истощает серотонин, переносчики обратного захвата остаются свободными и открытыми. Когда это происходит, дофамин попадает через них в серотониновый аксон, где его (дофамина) быть не должно.

Исследования показали, что дофамин токсичен для серотониновых клеток, и эта токсичность увеличивается, когда МАО расщепляет дофамин с образованием перекиси водорода. Затем перекись водорода «окисляет» определенные части нейрона, а этого происходить не должно («окислять» – это как разлагатьна части с помощью кислорода, такой процесс ещё называют окислительным стрессом.

Ещё разок. У нас есть (1) истощенные запасы серотонина и как следствие пустующие транспортеры обратного захвата серотонина. (2) Дофамин, которого на этом этапе больше в синапсе, попадает в аксон через транспортеры обратного захвата серотонина. (3) Дофамин расщепляется МАО на перекись водорода. (4) И перекись водорода, и забравшийся внутрь дофамин токсичны для клетки и вызывают окислительный стресс.

Как они пришли к этой теории? И есть ли этому доказательства?
Исследователи, которые первыми разработали эту теорию (Джон Э. Спрэг, Шеннон Л. Эверман и Дэвид Э. Николс), назвали ее «интегрированной гипотезой». Она была опубликована в 1998 году. Пока это наиболее чёткая и доказанная теория о том, как МДМА повреждает аксоны у лабораторных животных, и, скорее всего, применима к людям. Также не стоит забывать про примеси других действующих веществ в таблетках экстази, гипертермию и нарушение регуляции митохондриального метаболизма. Однако за этими подробностями предлагаю отправится интересующимся в интернеты, иначе мы никогда не закончим.

Указывая на долговременные нарушения серотонинового обмена, выявленные на лабораторных животных и на людях, употребляющих МДМА, исследователи полагают, что даже в отсутствие доказательств прямого отрицательного воздействия на клетки нервной системы МДМА можно называть нейротоксичным веществом. С другой стороны, систематический обзор всех опубликованных до июля 2015 года данных по нейрокартированию мозга не продемонстрировал никаких структурных или функциональных изменений мозга у умеренных пользователей экстази.

Прозак предотвращает нейротоксичность МДМА у животных

Ряд исследований показал, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), такие как Прозак, предотвращают нейротоксический эффект МДМА. Это связано с тем, что СИОЗС закупоривают транспортеры обратного захвата серотонина, предотвращая попадание дофамина в терминали аксона. Прозак имеет большое сродство к транспортерам (об этом говорили выше). Но также он связывает их на относительно долгое время.

Период полувыведения Прозака составляет окло 30 часов. Это означает, что половина принятой дозы покинет организм через 30 часов, потом еще 30 часов – на то, чтобы ушла половина оставшегося количества и т.д. Исследования показали, что уровень серотонина в мозге остается значительно сниженным в течение примерно 24 часов после приема большой дозы МДМА. Именно в этот период времени (между 6 и 24 часами после приема) переносчики серотонина в головном мозге остаются пустыми и уязвимыми,и именно в это время происходит нейротоксическое повреждение (по крайней мере, у животных). Это означает, что Прозак может быть более эффективным в предотвращении нейротоксичности МДМА, чем другие СИОЗС, которые не задерживаются в мозгу надолго.

Важно, что Прозак предотвращал нейротоксическое повреждение даже при введении в течение шести часов после приема МДМА. Это было продемонстрировано в исследовании, где животным с начала вводили МДМА, а потом каждый им делали инъекцию Прозака. Только те животные, которые получали Прозак в течение первых шести часов, не имели нейротоксических повреждений. Те, кому вводили Прозак на седьмой, восьмой, девятый часы, получили повреждения. А те, кому вводили Прозак ещё позже, получили больше повреждений, чем другие.

А что насчет людей?

Хотя исследований по оценке эффективности Прозака как защитного агента против нейротоксичности МДМА у людей не проводилось, нет оснований полагать, что человеческий мозг реагирует в этом отношении иначе, чем мозг животных. Однако не стоит закидываться Прозаком в надежде избежать последствий от больших дозировок и частого употребления МДМА и других веществ. Всё чрезмерное приводит к дисбалансу, а это значит, что придётся чем-то платить.

dancesafe