Ужасы российской википедии. Крайне подробный гайд, как на самом деле работает мефедрон.

Cегодня я почти плакал, настолько печально обстоят дела с информированностью, стерев скупую лисью слезу и был создан этот лонгрид.

И так, немного скринов из русскоязычного сегмента википедии, которую многие считают чуть ли не официальным источником.

Информация данная в этом описании просто ужасает своей антинаучностью, одно слово постсинаптическая щель заставляет пить корвалол. В чем дикость этой информации вы поймете читая дальше. И так начинаем.

Мефедрон (4-метилметкатинон) был впервые синтезирован в 1929 году как гомолог эфедрина, через год после публикации синтеза другого гомолога, меткатинона. Эти два соединения обладают стимулирующими свойствами, а меткатинон фактически продавался в СССР в качестве антидепрессанта в 1930-х годах, но стал незаконным в 1990-х годах после свидетельства широко распространенного злоупотребления . Известно, что катинон является основным активным компонентом ката – листа растения Catha edulis, которое веками жуют в Восточной Африке и некоторых частях Ближнего Востока.

Научный интерес к мефедрону возродился примерно на рубеже 21-го века, когда были обнаружены психоактивные эффекты мефедрона, и он стал широко доступным в качестве ПАВ сперва в Израиле, 3,4-Метилендиоксиметакатинон (метилон), катинон с близким структурным сходством с 3,4 – метилендиоксиметамфетамином (МДМА), стал доступен примерно в 2004 году.

Теперь становится ясно, что мефедрон имеет свою особую фармакологию, отличную от МДМА и других амфетаминов. Большинство исследований пришли к выводу несколько лет назад – нельзя сделать выводы или сделать прогнозы относительно активности и эффективности новых аналогов катинона по аналогии со структурно-активными отношениями, полученными из агентов, связанных с амфетамином. Каждый новый аналог катинона потребует отдельного исследования.

Считается, что нормальные пути введения мефедрона для рекреации пользователей – пероральный и интраназальный. Экстраполяция от дозирования до уровня в плазме затруднена, поскольку нет подробных кривых зависимости доза-концентрация, а фармакокинетические исследования препарата у людей е не проведены. Тем не менее, предполагается, что «нормальная» рекреационная пероральная доза составляет 100–200 мг, в то время интраназально используют более низкие дозы. Эта пероральная доза аналогична обычной пероральной дозе МДМА (140–180 мг), но важное отличие от мефедрона заключается в том, что короткая продолжительность психоактивного действия часто приводит к быстрому повторному дозированию.

Интересно, что концентрации мефедрона в плазме у субъектов, пострадавших от смертельной передозировки, находятся в области 2000 нг · мл -1, которая очень близка по диапазону к концентрации MDMA, наблюдаемой после смерти.

Препарат быстро попадает в мозг (пиковые уровни наблюдались через 2 мин после внутривенной инъекции) и почти полностью выводится в течение часа.

Пиковые концентрации в мозговой ткани составляли 4 нг · мг-1 2 мин после 1 мг · кг-1 в / в. дозировании. Концентрация снизилась до менее 1 нг · мг-1 в течение 30 минут и менее 0,4 нг · мг-1 через 60 минут.

В соответствии с этим профилем можно отметить, что мефедрон имееет в два раза большую проницаемость через гематоэнцефалический барьер, чем МДМА.

Метаболизм.

Препарат подвергается обширному метаболизму в печени. Цитохром P450 2D6 является основным метаболическим ферментом, ответственным за деградацию мефедрона у людей, тот же фермент, который метаболизирует МДМА.

В нескольких исследованиях изучены метаболические пути мефедрона у человека. Идентифицированными основными метаболитами были нор-мефедрон, нор-дигидромефедрон, гидрокситолил-мефедрон и нор-гидрокситолил-мефедрон.

МДМА метаболизируется в метаболиты катехина, которые могут подвергаться окислению до о-хинонов, которые являются сильно окислительно-восстановительными молекулами и продуцируют свободные активные формы кислорода или радикалы различных видов азота. Именно эти продукты окисления могут быть ответственны за токсичность, проявляемую MDMA мнение подтверждается наблюдением, что введение агента захвата свободных радикалов ?-фенил-N-трет-бутилнитрона ослабляло долговременную потерю 5-HT в мозге крысы, вызванную MDMA.

В отличие от MDMA, метаболиты катехина и хинона, по-видимому, не образуются в результате метаболизма мефедрона.

Обычная практика частого дозирования мефедрона для поддержания его психоактивного действия, вероятно, отражает его быстрый метаболизм у людей.

Кроме того, это согласуется с предположением, что общий фармакокинетический профиль мефедрона у крыс и людей одинаков. Это делает мефедрон заметно отличающимся от МДМА, который имеет быструю скорость метаболического клиренса у крыс и некоторых других видов, но гораздо более медленную скорость метаболизма у людей. МДМА также обладает основным метаболитом 3,4-метилендиоксиамфетамином (МДА), который обладает такой же общей фармакологической активностью, что и МДМА, хотя активных метаболитов мефедрона пока не выявлено.

Сердечно-сосудистая система и гипертермия.

Гипертермия – это серьезное острое нежелательное явление, которое может следовать за приемом МДМА , и иногда отмечается у людей, которые принимали препарат в клубах или на вечеринках, где температура окружающего воздуха повышена. Эти люди иногда также сталкиваются с проблемами, связанными с гипертермией, включая рабдомиолиз, миоглобинурию, почечную недостаточность, повреждение печени и диссеминированную внутрисосудистую коагулопатию, которая может быть смертельной. Хотя введение высоких или повторных доз МДМА крысам обычно вызывает гипертермию, оно может вызывать переохлаждение, особенно после введения низкой дозы или при низкой температуре окружающей среды. Тем не менее, как MDMA-индуцированная гипер-, так и гипотермия являются результатом высвобождения моноаминов в мозге.

Сообщалось, что катинон вызывает гипертермию и термогенез у анестезированных крыс и гипертермию у свободно движущихся животных . Меткатинон также вызывает гипертермию как у индивидуально ограниченных , так и у свободно движущихся крыс . Эти сообщения подтверждают, что катиноны оказывают влияние на регулирование температуры при дозах, аналогичных тем, которые влияют на двигательное поведение. Кроме того, в нескольких сообщениях указывается, что потребители мефедрона в рекреационных целях могут страдать от явных изменений температуры тела, симптомами являются холодные или синие пальцы, которые обычно фигурируют среди зарегистрированных нежелательных явлений . Хотя иногда сообщается о случаях приливов и потоотделения с мефедроном, тяжелой гипертермии еще не было зарегистрировано . Следовательно, эти признаки того, что мефедрон может изменять терморегуляцию у людей, в сочетании с более ранними сообщениями о том, что введение катинона и меткатинона вызывает гипертермию у грызунов, побудили несколько групп подробно изучить влияние мефедрона на температуру тела и терморегуляцию у крыс.

При нормальной комнатной температуре окружающей среды (20 ° C), мефедрон, как и MDMA, вызывает гипотермический ответ у индивидуально размещенных крыс, хотя эффект мефедрона был преходящим , также наблюдали снижение температуры тела после мефедрона, когда крыс содержали при 20 ° С, но это снижение было отменено путем измения окружающей среды помещения до 30 ° С. Тем не менее, гипертермия не произошла, как следовало ожидать с MDMA. Групповое размещение также отменяло гипотермический ответ на мефедрон у крыс и не вызывало гипертермию , как это могло бы произойти после MDMA.

Гипотермия, вызванная мефедроном, была продлена антагонистом ?1-адренорецептора празозином, но не затронута антагонистом ?2A-адренорецептора BRL 44408, который потенциирует и продлевает вызванную MDMA гипотермию . На гипотермию, вызванную мефедроном, не влияла блокада рецептора дофамина D2, которая предотвращает вызванную МДМА гипотермию . Однако он был пролонгирован и потенцирован антагонистом рецептора допамина D1 SCH23390, который не может влиять на вызванную MDMA гипотермию в прохладной среде .

Эти фармакологические различия удивительны, учитывая, что мефедрон и MDMA имеют сходное сродство к человеческому ?2A-адренорецептору и также к рецепторам D1 и D2.

Мефедрон, как и MDMA повышает уровень норадреналина в плазме, а в случае мефедрона этот эффект чувствителен к ?1-адренорецептору, ?2A-адреноцептору и блокаде дофамин D1 рецептора.

Влияние на концентрацию моноаминов в мозге. Ссовсем немного исследований были опубликованы о влиянии мефедрона на концентрации моноаминов в мозговой ткани, измеренные вскоре после введения препарата.Ученые исследовали концентрации дофамина, 5-НТ и их основных метаболитов в стриатуме и гиппокампе через 60 минут после однократной дозы 30 мг · кг или через 60 минут после последней 10й инъекций этой же дозы, один раз в день. Дофамин был значительно повышен, в то время как 5-НТ значительно снижен в стриатуме и гиппокампе после однократного приема.

Эти результаты аналогичны острому влиянию МДМА на содержание церебральных моноаминов. Исследования 1994 года показали, что МДМА вызывает быстрое снижение содержания 5-НТ и 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) и повышение уровня стриатального дофамина. В то время как наблюдали умеренное увеличение 5-HIAA после мефедрона. Одновременно наблюдалось снижение уровня 5-HIAA как в гиппокампе, так и в стриатуме, а также было обнаружено, что мефедрон и МДМА приводят к аналогичному снижению уровня стриатальной 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты Любые расхождения в уровнях моноаминов или метаболитов между исследованиями почти наверняка связаны с быстрыми изменениями их синтеза, высвобождения, метаболизма и клиренса вскоре после введения лекарственного средства.

Хотя концентрации метаболитов не могут быть использованы для указания скорости обмена, как это было предложено, поскольку ни метаболизм 5-НТ, ни допамин не находятся в устойчивом состоянии , многие ученые согласны с тем, что их данные предполагают, что мефедрон высвобождает дофамин и 5-HT из нервных окончаний, результаты также решительно поддерживаются несколькими исследованиями микродиализа.

Вживляя зонды микродиализа в прилежащее ядро, обнаружили, что мефедрон быстро увеличивал уровни внеклеточного дофамина у крыс почти на 500% выше базальных, тогда как та же доза МДМА вызывала более умеренное увеличение (235%). Увеличение внеклеточного 5-НТ составило 941% после мефедрона и 911% после МДМА.

Микродиализные исследования (2012) также наблюдали, что мефедрон вызывал большее увеличение 5-HT по сравнению с дофамином в прилежащем ядре. Эти данные представляют интересный контраст с влиянием MDMA на высвобождение моноаминов в этом регионе, потому что этот препарат производит вдвое большее высвобождение дофамина, чем 5-HT . Недавно обнаружили, что мефедрон также увеличивает внеклеточную концентрацию дофамина в полосатом теле

Влияние на моноамин рецепторы и транспорты.

В настоящее время имеются убедительные доказательства того, что мефедрон взаимодействует с переносчиками плазматической мембраны, включая DAT, NET и 5-HT (SERT).

Хочу подчернуть , что лекарства, действующие на эти транспортеры, могут быть классифицированы как субстраты (например, амфетамин) или (ингибиторы)блокаторы (например, кокаин). Субстраты (но не блокаторы) транспортируются в клетку, где они нарушают функционал везикулярного хранения и стимулируют неэкзоцитотическое высвобождение моноамина путем изменения потока переносчика , и могут также взаимодействовать с переносчиками везикулярного моноамина (VMAT2) , Блокаторы, напротив, вызывают устойчивый дефицит, включая истощение моноаминов и потерю транспортной функции.

Несколько групп сообщили, что мефедрон ингибирует поглощение [3H] -допамина, [3H] -норадреналина и [3H] -5-HT в ткани мозга, что четко предполагает, что он функционирует как ингибитор транспорта.

Было обнаружено, что мефедрон является субстратом для переносчиков моноаминов, стимулируя высвобождение [3H] – 1-метил-4-фенилпиридиния ([3H] -MPP +) через DAT и NET и высвобождение [3H] -5-HT через SERT. Их результаты показали, что мефедрон и МДМА вызывают неселективное высвобождение моноаминов, являясь субстратами для всех переносчиков, в то время как амфетамин является селективным субстратом как в DAT, так и в NET.

Кроме того, и мефедрон, и МДМА обладали сходной активностью друг с другом в качестве высвобождающего агента на всех трех переносчиках моноаминов.

Эти данные по мефедрону и другим катинонам проясняет, что их фармакология может отличаться как друг от друга, так и от МДМА и амфетамина.

Другое существенное исследование влияния ряда катинонов и MDMA – это исследование , которые использовали трансфицированные клетки, экспрессирующие DAT, NET и SERT человека, в качестве своей системы анализа. Опять же, их результаты указывают на то, что мефедрон функционирует как переносимый субстрат. Активность ингибирования (IC50) мефедрона при DAT и SERT была сходной, что согласуется с более ранними исследованиями.

MDMA был примерно в 10 раз более эффективен в SERT, чем DAT в исследовании , и в четыре раза больше в синаптосомальном исследовании.

Мефедрон также связывается с рецептором 5-HT2A с низкой микромолярной аффинностью , тогда как MDMA имеет немного более низкую аффинность . Мефедрон имеет слабое сродство к 5-HT1A, 5-HT2C или любым подтипам дофаминовых рецепторов, как и MDMA .

Однако оба связываются с ?2A-адренорецептором в диапазоне 1–10 мкМ, что может объяснять периферическую вазоконстрикцию, вызванную обоими препаратами, как обсуждалось ранее.

Взаимодействия

В настоящее время очень мало исследований посвящено изучению возможных взаимодействий мефедрона с другими лекарственными средствами. Это важно, так как предполагается, что комбинация МДМА с другими лекарственными средствами, принимаемыми сознательно или неосознанно пользователями, способствует развитию тяжелых побочных эффектов и, возможно, долгосрочной нейротоксичности . Кроме того, большинство пользователей мефедрона допускают предыдущее или одновременное использование МДМА , поэтому вероятны возможные взаимодействия мефедрона с другими психоактивными препаратами, включая МДМА.

Предварительное исследования показывают, что предварительное воздействие МДМА изменило последующую температурную реакцию на контрольную дозу мефедрона, предполагая перекрестную чувствительность некоторых функциональных реакций . Исследование х продемонстрировали, что хотя один мефедрон не вызывал какого-либо нейротоксического повреждения, он усиливал индуцированную метамфетамином нейротоксичность в дофаминовых нервных окончаниях. Это также усиливало нейротоксическое действие амфетамина и МДМА на дофаминовые нейроны, предполагая, что потенциально опасное взаимодействие может происходить при приеме мефедрона с другими рекреационными наркотиками.

Недавно, например (2013) было показаано, что мефедрон и MDPV из-за их различного действия на дофаминовом нервном окончании можно было ожидать, что первоначально они высвобождают дофамин и впоследствии предотвращают его повторное поглощение через DAT. Это совместное действие может иметь серьезные негативные последствия для работы мозга.

За последние несколько лет появляется все больше доказательств того, что кофеин, добавка, содержащая добавки, иногда содержится в таблетках «экстази» и ингредиент в кофе, чае и во многих безалкогольных и «энергетических напитках», таких как Red Bull, усиливает гипертермию и нейротоксичность MDMA, Мефедроном снижение температуры было отменено комбинированным введением кофеина, и произошла устойчивая гипертермия, которая не возвращалась к исходным уровням даже через 120 минут после инъекции (нейротоксичность 5-НТ в головном мозге , как это происходит, когда кофеин назначается с MDMA.

В статье использовались адаптированные публикации с ПабМеда и иные источники.

Спасибо за ваше время.

Шестиугольная лиса